Последствия сотрудничества NMDAR

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 13383 (2023) Цитировать эту статью

298 Доступов

4 Альтметрика

Подробности о метриках

Глутаматный рецептор N-метил-d-аспартатного типа (NMDAR) представляет собой детектор молекулярных совпадений, который преобразует коррелированные паттерны активности нейронов в сигналы для структурного и функционального совершенствования развивающихся цепей в мозге. d-серин является эндогенным коагонистом NMDAR. Мы исследовали влияние мощного усиления NMDAR-опосредованных токов путем хронического введения насыщающих уровней d-серина на развивающийся ретинотектальный контур Xenopus. Хроническое воздействие коагониста NMDAR d-серина приводило к структурным и функциональным изменениям в зрительном покрове. В незрелых тектальных нейронах введение d-серина приводило к созданию более компактных и менее динамичных тектальных дендритных ветвей и увеличению плотности синапсов. Визуализация кальция для изучения ретинотопии тектальных нейронов показала, что животные, выращенные на d-серине, имели более компактные зрительные рецептивные поля. Эти результаты дают представление о том, как наличие эндогенных коагонистов NMDAR, таких как d-серин, в глутаматергических синапсах может регулировать совершенствование цепей в развивающемся мозге.

В ходе развития функциональных цепей нейрональные процессы разрабатывают и создают грубые топографические карты, а затем подвергаются синаптической и структурной детализации, чтобы обеспечить точную связь1. Глутаматный рецептор N-метил-d-аспартатного типа (NMDAR), по-видимому, играет эволюционно консервативную роль в зависимом от активности выборе входных данных для уточнения2. Хотя NMDAR гетерогенны по своему составу, они, как правило, требуют одновременного связывания лиганда глутамата и коагониста, глицина или d-серина3, наряду с достаточной деполяризацией для снятия магниевого блока пор ионного канала4,5. Требования одновременного связывания лигандов и деполяризации мембраны для проводимости каналов делают NMDAR идеальными для обнаружения временной корреляции конвергентных входов6.

Это предполагает модель, согласно которой активация NMDAR может преобразовывать паттернированную активность нейронов в сигнальные каскады, которые направляют уточнение топографических карт. Было показано, что коррелирующая активность опосредует усиление синапсов и способствует стабилизации ветвей аксонов, продлевая время жизни ветвей и подавляя динамику ветвей7,8,9. И наоборот, некоррелированная активность способствует дестабилизации ветвей аксонов, включая увеличение добавления, потери и удлинения ветвей10. В ряде моделей потеря функции NMDAR нарушает рост ветвей и динамику как аксонов, так и дендритов, что приводит к дезорганизации афферентных проекций при разработке топографических карт11,12,13,14,15,16,17,18,19, 20,21,22.

d-серин эндогенно обнаруживается в мозге в таком же распределении, что и NMDAR23,24, и усиливает NMDAR-зависимую синаптическую передачу25,26,27. d-серин участвует в долговременной потенциации гиппокампа27,28,29,30 и депрессии31,32,33, а также в аспектах обучения и памяти34,35. В нервной системе вопрос о том, являются ли глия или нейроны основным источником высвобождения d-серина, остается спорным36,37,38 и, вероятно, зависит от отдела мозга, стадии развития и наличия патологии39,40.

Роль NMDAR в пластичности развития в основном характеризуется манипуляциями с потерей функции1,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22 ,41,42, которым может не хватать специфичности, если они нарушают нормальную активность сети за счет снижения общего возбуждения нейронов. Напротив, введение d-серина представляет собой фармакологическую манипуляцию, которая усиливает существующие токи NMDAR, сохраняя при этом потребность в высвобождении глутамата43. Поэтому мы использовали введение d-серина в качестве манипуляции с усилением функции, чтобы изучить влияние усиления сигнала, специфичного для NMDAR, на развитие цепей.

В физиологических условиях функция NMDAR модулируется наличием коагониста43,44. Фармакологическая блокада сайта связывания коагониста приводит к полной потере проводимости NMDAR, что ограничивает ценность таких экспериментов для понимания вклада эндогенного d-серина в развитие цепей. Хроническое воздействие насыщающих количеств d-серина обходит эндогенную регуляцию доступности коагониста. Ранее мы продемонстрировали, что экзогенное введение d-серина способствует функциональному созреванию глутаматергических синапсов посредством перемещения рецептора глутамата типа α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPAR) и стабилизирует структуру ветвей аксонов у головастиков Xenopus. зрительная система43. Однако это исследование не рассматривало влияние выращивания d-серина в процессе развития на постсинаптическое ремоделирование дендритов, синаптогенез и тонкую настройку зрительных реакций. Здесь мы используем хроническое насыщающее введение d-серина для изучения структуры и функции постсинаптических нейронов в зрительной покрышке. Мы обнаружили, что введение d-серина приводило к более компактной и стабильной морфологии дендритных ветвей, особенно в незрелых нейронах тектума, увеличению плотности синапсов и приводило к более четким зрительным рецептивным полям в зрительной тектуме.